从一个真实问题出发，看懂临床试验怎样一路走到分析结论

先看当前案例的结论

这一小步的落点：先把“研究比较的是随机分配的治疗策略，还是实际持续用药期间的效果”作为当前案例的判断基准，再检查结论依赖的条件。

审阅这条结论时，应把适用条件和替代处理放在同一处。尤其当研究问题改为“始终按方案治疗”的假设性效果时，原来的分母、事件规则或解释不能只换一个术语继续使用；需要从研究问题重新推导。

顺着问题往下想

这一小步的落点：先识别错误做法会怎样扭曲“研究比较的是随机分配的治疗策略，还是实际持续用药期间的效果”，再记住本章术语。

这个决定怎样落到项目中

先盯住一名已经停药的患者：方案是否仍要求随访，CRF 是否继续记录后续治疗和死亡，分析程序是否仍把他留在 ITT 分母，OS 表是否按原随机组呈现。四处必须回答同一个研究问题。

这一小步的落点： 选一名停药患者，从随机化清单追到 OS 输出；他始终留在原组，才说明治疗策略原则真正落实了。

换成另一类研究时，哪里不能照搬？

判断案例 A 的规则能否带到案例 B，先问三件事：有没有随机对照、主要分母在何时确定、结果准备支持比较性结论还是推进性判断。答案不同，停药和无评价的解释也不同。

这一小步的落点： 案例 B 同样不能事后缩小分母，但理由从“保护随机比较”变成了“避免夸大单臂缓解率”。

用决策流程图收束

反向检查时，可从 OS 表中抽取一名停药患者，依次回到分析集、随访记录和随机化清单。任何一步找不到他，都意味着研究问题在执行过程中发生了漂移。

main <- subset(adsl_b, treated == 1 & dose_level == "T")
main$confirmed_response <- with(main,
  best_confirmed_response %in% c("CR", "PR"))
# NA/NE 不从分母删除，而是按预设规则计为非缓解
x <- sum(main$confirmed_response, na.rm = TRUE)
n <- nrow(main)
binom.test(x, n)

# 正确：在相同 estimand 下改变关键假设
# 例：对失访者做 tipping-point / worst-case 情景
# 错误：主分析不显著后改成仅“可评价患者”分析并称为敏感性

先看当前案例的结论

这一小步的落点：先把“每项输出的分母必须由它要回答的问题决定”作为当前案例的判断基准，再检查结论依赖的条件。

审阅这条结论时，应把适用条件和替代处理放在同一处。尤其当分析目的从疗效变为安全性、可评价性或标志物分析时，原来的分母、事件规则或解释不能只换一个术语继续使用；需要从研究问题重新推导。

顺着问题往下想

这一小步的落点：先识别错误做法会怎样扭曲“每项输出的分母必须由它要回答的问题决定”，再记住本章术语。

这个决定怎样落到项目中

不要先背 ITT、Safety 或 ORR_T_FL 的缩写。先拿同一名患者逐项核对：他为什么进入主要疗效集、为什么可能不进安全集、排除原因保存在哪里，表格脚注是否把实际分母说清。

这一小步的落点： 对任一患者，都能用数据标志和排除原因解释他为何进入或不进入某个输出，分析集才算可执行。

换成另一类研究时，哪里不能照搬？

比较两项研究时，不要只问“谁被纳入”，还要问“按什么治疗条件归组”和“缺失是否与结局有关”。随机试验最怕破坏随机化，单臂和样本分析还要警惕用可评价性筛出更有利的人群。

这一小步的落点： 同一名患者可以属于安全集、却不属于目标方案 ORR 集或配对样本集；每个分母都要有自己的问题和规则。

用决策流程图收束

反向复核不从分析集名称开始，而从患者级名单开始：逐个解释纳入、归组和排除原因，再核对表格人数。说不清某一名患者，就说明规则还不够可执行。

adsl_b <- transform(patient_b,
  LEADINFL = safety_leadin == "Y" & treated == 1,
  SAFFL = treated == 1,
  ORR_T_FL = treated == 1 & dose_level == "T" &
             baseline_measurable == "Y",
  CTDNA_BASEPOS_FL = baseline_ctdna == "positive")
stopifnot(!anyDuplicated(adsl_b$patient_id))

先看当前案例的结论

这一小步的落点：先把“一次影像变化在什么条件下才能成为确认响应”作为当前案例的判断基准，再检查结论依赖的条件。

审阅这条结论时，应把适用条件和替代处理放在同一处。尤其当确认间隔、评审来源或手术与新治疗规则改变时，原来的分母、事件规则或解释不能只换一个术语继续使用；需要从研究问题重新推导。

顺着问题往下想

这一小步的落点：先识别错误做法会怎样扭曲“一次影像变化在什么条件下才能成为确认响应”，再记住本章术语。

这个决定怎样落到项目中

从一名被判为响应者的患者开始追：两次扫描分别何时完成、由谁评审、间隔是否合格，此前有没有 PD、新病灶、新治疗或手术，患者级 BOR 又怎样进入 ORR 分子。

这一小步的落点： 任选一名响应者，都能找到两次合格判定及其先后顺序，ORR 的分子才可信。

换成另一类研究时，哪里不能照搬？

比较两项研究时，先确认 ORR 在证据链中的位置。它是支持主要生存结论，还是决定单臂研究是否继续？终点责任不同，确认要求、分母敏感性和可写出的结论都会改变。

这一小步的落点： 确认规则可以相似，但随机试验的支持性 ORR 与单臂主要 ORR 不能承担同样的结论。

用决策流程图收束

从 ORR 表中的一名响应者退回患者级 BOR，再退回每次扫描记录。若只能看到最终标签、找不到两次合格判定，确认规则就没有真正落到数据里。

d <- d[order(d$assessment_date), ]
confirmed_pr <- any(d$response[-nrow(d)] %in% c("CR","PR") &
                    d$response[-1] %in% c("CR","PR") &
                    diff(d$assessment_date) >= 28)
# 正式实现需按每次候选响应逐一匹配确认访视，并处理 PD、新治疗和窗口

先看当前案例的结论

这一小步的落点：先把“起点、事件和删失优先级如何共同定义时间结局”作为当前案例的判断基准，再检查结论依赖的条件。

审阅这条结论时，应把适用条件和替代处理放在同一处。尤其当影像计划、随访来源或治疗后事件策略改变时，原来的分母、事件规则或解释不能只换一个术语继续使用；需要从研究问题重新推导。

顺着问题往下想

这一小步的落点：先识别错误做法会怎样扭曲“起点、事件和删失优先级如何共同定义时间结局”，再记住本章术语。

这个决定怎样落到项目中

先不要看 KM 曲线。挑一名患者，列出随机日期、每次充分影像、新治疗、手术、死亡和最后确认存活日期，再看 SAP 如何从这些候选日期中选出事件或删失。

这一小步的落点： 先把一名患者的起点、事件或删失原因说清，再谈 KM、Cox 和固定时间生存率。

换成另一类研究时，哪里不能照搬？

能否照搬规则，取决于 time zero、评估计划和治疗后事件策略是否一致。只要其中一项不同，12 个月 PFS 与随机组间 PFS 就不能因为都来自 KM 而直接比较。

这一小步的落点： 案例 B 可以用 KM 估计 12 个月 PFS，却不能把这个单臂数字写成相对疗效优势。

用决策流程图收束

从图表中的删失标记抽查患者，回到 ADTTE 的日期、标志和原因，再回到影像或生存源记录。无法解释的删失不应被曲线自动掩盖。

a <- read_utf8("case_A_patient.csv")
resp <- read_utf8("case_A_response.csv")
resp$assessment_date <- as_date(resp$assessment_date)

resp$last_alive_date <- a$last_alive_date[match(resp$patient_id, a$patient_id)]
valid <- resp$adequate == "Y" &
  !is.na(resp$assessment_date) &
  resp$assessment_date <= resp$last_alive_date
adequate <- resp[valid, ]
last_assessment <- aggregate(
  assessment_date ~ patient_id, data = adequate, FUN = max)
a$last_adequate_assessment <- last_assessment$assessment_date[
  match(a$patient_id, last_assessment$patient_id)]

# 进展或死亡取较早者；两者均无时，在最后一次充分评估日删失
candidate <- pmin(a$progression_date, a$death_date, na.rm = TRUE)
none <- is.na(a$progression_date) & is.na(a$death_date)
candidate[none] <- as.numeric(a$last_adequate_assessment[none])
a$PFS_date <- as.Date(candidate, origin = "1970-01-01")
# 仍无法派生者单独输出 listing，不静默排除

fit <- survival::survfit(
  survival::Surv(PFS_days, PFS_event) ~ 1, data = adtte_b)
summary(fit, times = 365, extend = TRUE)
# 输出 estimate、95% CI、风险人数和累计事件，不计算完整病例比例

先看当前案例的结论

这一小步的落点：先把“研究目的、终点层级和分析责任是否真正对齐”作为当前案例的判断基准，再检查结论依赖的条件。

审阅这条结论时，应把适用条件和替代处理放在同一处。尤其当主要终点、比较目标或确认性责任改变时，原来的分母、事件规则或解释不能只换一个术语继续使用；需要从研究问题重新推导。

顺着问题往下想

这一小步的落点：先识别错误做法会怎样扭曲“研究目的、终点层级和分析责任是否真正对齐”，再记住本章术语。

这个决定怎样落到项目中

把 synopsis 当作一条证据路径来读：研究目的指向哪个主要终点，评估计划怎样产生该终点，样本量依赖什么假设，SAP 如何分析，TFL 又准备怎样呈现。任何一段脱节，方案都还不能执行。

这一小步的落点： 从研究目的走到 TFL shell，每个主要或关键次要终点都有唯一落点，方案摘要才是一份执行承诺。

换成另一类研究时，哪里不能照搬？

判断两份方案能否共用写法，先看最终决策是什么：确认一种治疗策略的比较效果，还是决定单臂方案是否进入下一步。这个差异会一路改变终点层级、样本量、阶段规则和报告措辞。

这一小步的落点： 案例 B 的方案可以支持“是否继续验证”，不能沿用案例 A 的确认性结论口径。

用决策流程图收束

从一个拟写的主要结论往回找：对应哪个 TFL、哪个分析、哪套评估和哪个方案目标。若回不到唯一位置，说明终点体系还只是列表，没有形成证据路径。

# ORR
binom.test(responders, denominator, conf.level = 0.95)
# 12-month PFS is a KM estimate, not a complete-case proportion
fit <- survival::survfit(Surv(pfs_days, pfs_event) ~ 1, data = adtte_b)
summary(fit, times = 365, extend = TRUE)

先看当前案例的结论

这一小步的落点：先把“阶段阈值是否来自预先设定的目标效应和错误率”作为当前案例的判断基准，再检查结论依赖的条件。

审阅这条结论时，应把适用条件和替代处理放在同一处。尤其当p0、p1、可评价定义、信息量或错误率分配改变时，原来的分母、事件规则或解释不能只换一个术语继续使用；需要从研究问题重新推导。

顺着问题往下想

这一小步的落点：先识别错误做法会怎样扭曲“阶段阈值是否来自预先设定的目标效应和错误率”，再记住本章术语。

这个决定怎样落到项目中

把阶段决策拆成可核对的五件事：设计参数是什么，哪些患者可以计入，数据在何时冻结，观察到的响应数落在哪条边界，委员会最后记录了什么决定。

这一小步的落点： 实际分母和响应数能一一对应到预设边界，阶段决定才不是看见结果后的临时判断。

换成另一类研究时，哪里不能照搬？

看到“期中”或“停止规则”时，不要先套同一套边界。先确认统计目标是控制重复检验错误，还是尽早停止无效方案；再检查信息量、分母和委员会权限。

这一小步的落点： Simon 的整数边界不能替代随机试验的 alpha spending，反过来也一样。

用决策流程图收束

从决策备忘录中的“继续”或“停止”往回核对：当时的分母、响应数和数据版本是否与设计完全一致。任何事后更换口径，都需要重新评估设计性能。

simon_oc <- function(n1, n, r1, r, p) {
  xs <- (r1 + 1):n1
  reject <- sum(dbinom(xs, n1, p) *
                pbinom(r - xs - 1, n - n1, p, lower.tail = FALSE))
  pet <- pbinom(r1, n1, p)
  c(reject = reject, PET = pet,
    EN = n1 + (n - n1) * (1 - pet))
}
simon_oc(16, 47, 10, 34, 0.60) # alpha, PET0, EN0
simon_oc(16, 47, 10, 34, 0.78) # power, PET1, EN1

alpha <- 0.05; power <- 0.90; HR <- 0.75
z_alpha <- qnorm(1 - alpha/2)
z_beta  <- qnorm(power)
events <- 4 * (z_alpha + z_beta)^2 / log(HR)^2
ceiling(events) # 约 508 个 OS 事件（教学设定）

先看当前案例的结论

这一小步的落点：先把“每个数据域的一行代表什么，以及哪些时间点不能缺少”作为当前案例的判断基准，再检查结论依赖的条件。

审阅这条结论时，应把适用条件和替代处理放在同一处。尤其当数据粒度、时间窗、检测流程或评审来源改变时，原来的分母、事件规则或解释不能只换一个术语继续使用；需要从研究问题重新推导。

顺着问题往下想

这一小步的落点：先识别错误做法会怎样扭曲“每个数据域的一行代表什么，以及哪些时间点不能缺少”，再记住本章术语。

这个决定怎样落到项目中

从最终要分析的事实倒推数据结构：每个域的一行代表什么，主键如何唯一，哪些日期必须保存实际值，样本失败发生在哪一步，派生变量又来自哪些源字段。

这一小步的落点： 能从一个分析变量退回唯一的源记录、主键和实际日期，数据设计才真正服务研究问题。

换成另一类研究时，哪里不能照搬？

比较两项研究的数据需求时，先问每条记录代表哪个事实、在哪个时间点产生、缺失后会影响哪个分析。研究问题不同，数据域和时间粒度自然不同。

这一小步的落点： 两项研究可以共用数据治理原则，却不能共用一张不区分临床随访和样本链的“大表”。

用决策流程图收束

从一个异常结果往回追时，应能判断问题发生在采集、录入、合并、样本处理还是派生。若所有缺失只剩一个空值，就失去了修复和解释的依据。

assert_unique(dm, "patient_id", "DM")
stopifnot(!any(!ex$patient_id %in% dm$patient_id))
key <- c("patient_id", "assessment_date", "reader", "visit")
duplicates <- response[duplicated(response[key]) |
                       duplicated(response[key], fromLast = TRUE), ]
# 不要直接 merge(AE, RESPONSE, by="patient_id")：会形成多对多复制

先看当前案例的结论

这一小步的落点：先把“主要分析与敏感性分析分别固定或改变了哪些假设”作为当前案例的判断基准，再检查结论依赖的条件。

审阅这条结论时，应把适用条件和替代处理放在同一处。尤其当研究问题、模型假设、缺失处理或治疗中事件策略改变时，原来的分母、事件规则或解释不能只换一个术语继续使用；需要从研究问题重新推导。

顺着问题往下想

这一小步的落点：先识别错误做法会怎样扭曲“主要分析与敏感性分析分别固定或改变了哪些假设”，再记住本章术语。

这个决定怎样落到项目中

拿一个主要分析逐项核对：SAP 条款是否明确分析集、派生、模型和效应量；数据规格是否给出变量来源；程序是否固定公式和版本；TFL 是否同时呈现估计、不确定性和分母。

这一小步的落点： 每个主要模型和输出都能回指到唯一 SAP 条款，统计分析计划才真正冻结了分析路径。

换成另一类研究时，哪里不能照搬？

比较 SAP 时，重点不是模型是否相同，而是主要分析固定了哪些假设、敏感性分析只改变哪一项。若备选分析回答了另一个问题，就不能包装成对主要结论的简单稳健性检查。

这一小步的落点： 方法可以不同；主要路径、分母和每个敏感性分析的角色都必须在结果揭盲前说清。

用决策流程图收束

从一个表格数字回到 SAP ID，检查分析集、变量、模型、软件选项和诊断是否都有记录。找不到唯一条款的结果，不应被当作预设主要分析。

y <- survival::Surv(time = adtte$AVAL, event = 1 - adtte$CNSR)
logrank <- survival::survdiff(
  y ~ TRT01P + strata(STRATRAS, REGION), data = adtte)
cox <- survival::coxph(
  y ~ TRT01P + strata(STRATRAS, REGION),
  data = adtte, ties = "efron")
exp(cbind(HR = coef(cox), confint(cox)))

main <- subset(adrs_b, ORR_T_FL == "Y")
x <- sum(main$confirmed_BOR %in% c("CR","PR"))
n <- nrow(main)
ci <- binom.test(x, n)$conf.int
decision <- if (n == 16 && x <= 10) "stop" else
            if (n >= 47 && x >= 34) "crosses threshold" else "continue/not final"

先看当前案例的结论

这一小步的落点：先把“期中查看的目的、信息量和可见权限是否预先限定”作为当前案例的判断基准，再检查结论依赖的条件。

审阅这条结论时，应把适用条件和替代处理放在同一处。尤其当查看时间、信息比例、边界或允许采取的行动改变时，原来的分母、事件规则或解释不能只换一个术语继续使用；需要从研究问题重新推导。

顺着问题往下想

这一小步的落点：先识别错误做法会怎样扭曲“期中查看的目的、信息量和可见权限是否预先限定”，再记住本章术语。

这个决定怎样落到项目中

期中分析首先是权限与版本问题。先核对触发条件和实际信息量，再确认使用了哪个冻结快照、哪套边界程序、谁完成独立复算、谁能看到开放结果，以及正式决定怎样归档。

这一小步的落点： 触发条件、冻结数据、边界实现、查看权限和决策纪要能互相对应，期中治理才算完整。

换成另一类研究时，哪里不能照搬？

判断期中规则能否照搬，先区分三件事：查看的目的、触发所依据的信息、谁有权看到结果。统计边界相似并不代表治理权限和最终推断相同。

这一小步的落点： 整数阶段规则与事件驱动边界的统计目标不同，但冻结数据和限制开放结果的治理要求同样不能省略。

用决策流程图收束

从 DMC 纪要往回核对事件数、数据截止、边界版本和访问记录。若无法说明谁在何时获得了哪些信息，就不能把期中查看视为受控过程。

total_events <- 508
observed_events <- 356
information_fraction <- observed_events / total_events
stopifnot(information_fraction > 0, information_fraction <= 1)
# 正式 OBF spending 应用验证过的软件按实际信息比例生成；
# 本课程不提供可用于真实监管试验的最终边界。

if (stage == 1L && n_evaluable == 16L) {
  decision <- if (confirmed_responses <= 10L) "STOP_FUTILITY" else "CONTINUE"
}
if (stage == 2L && n_evaluable >= 47L) {
  decision <- if (confirmed_responses >= 34L) "CROSSES_THRESHOLD" else "NO_GO"
}

先看当前案例的结论

这一小步的落点：先把“安全事件与实际暴露能否共同说明方案是否可实施”作为当前案例的判断基准，再检查结论依赖的条件。

审阅这条结论时，应把适用条件和替代处理放在同一处。尤其当观察窗、剂量方案、组分计划或暂停标准改变时，原来的分母、事件规则或解释不能只换一个术语继续使用；需要从研究问题重新推导。

顺着问题往下想

这一小步的落点：先识别错误做法会怎样扭曲“安全事件与实际暴露能否共同说明方案是否可实施”，再记住本章术语。

这个决定怎样落到项目中

把“安全性可接受”拆开看：发生了哪些事件、多少患者受影响、各组分实际给了多少、周期是否延迟、是否触发暂停，以及委员会如何结合个案作出继续或降阶决定。

这一小步的落点： 事件、患者和给药组分三条线能在同一决策记录中对上，安全先导才不是一张 AE 汇总表。

换成另一类研究时，哪里不能照搬？

比较两项研究时，先明确安全分析是在描述总体风险，还是直接决定目标联合方案能否继续。这个目的差异决定观察窗、阈值、逐例审阅和结论措辞。

这一小步的落点： 随机试验的组间安全性描述不能替代单臂先导的可实施性决策，反之亦然。

用决策流程图收束

从委员会决定往回看，不仅要找到严重事件，还要找到剂量延迟、减量和永久停药。若报告只剩一个发生率，就无法判断方案是否真的按计划实施。

ae_saf <- subset(ae, patient_id %in% safety_ids)
patient_ae <- aggregate(grade ~ patient_id + term,
                        data = ae_saf, FUN = max)
any_teae <- length(unique(ae_saf$patient_id))
rate <- any_teae / length(safety_ids)
# 事件数 = nrow(ae_saf)；患者发生数 = unique patient_id

rdi <- aggregate(cbind(actual_dose_pct, planned_dose_pct) ~
                 patient_id + component, data = cycle, FUN = sum)
rdi$RDI <- rdi$actual_dose_pct / rdi$planned_dose_pct
# 延迟和永久停药应另列，避免相同 RDI 掩盖不同实施路径

先看当前案例的结论

这一小步的落点：先把“样本可用性和 landmark 条件限定了哪一类患者”作为当前案例的判断基准，再检查结论依赖的条件。

审阅这条结论时，应把适用条件和替代处理放在同一处。尤其当采样时间点、检测性能、landmark 时间或缺失机制改变时，原来的分母、事件规则或解释不能只换一个术语继续使用；需要从研究问题重新推导。

顺着问题往下想

这一小步的落点：先识别错误做法会怎样扭曲“样本可用性和 landmark 条件限定了哪一类患者”，再记住本章术语。

这个决定怎样落到项目中

先画出样本漏斗，再谈关联：多少患者计划采样、实际采集、通过 QC、完成检测、基线阳性并有动态样本；随后再核对批次、landmark 条件和模型使用的是哪一层分母。

这一小步的落点： 每一名被排除的患者都能在样本漏斗中找到原因，动态标志物结果才有可解释的分母。

换成另一类研究时，哪里不能照搬？

比较标志物结果时，先看是否有对照、谁能进入分析、时间点如何限定。随机交互更接近预测性问题，单臂动态关联通常仍只能支持探索性解释。

这一小步的落点： 动态关联可以生成假设；没有随机对照和独立验证，不能把它写成预测性标志物结论。

用决策流程图收束

从一条“ctDNA 清除与结局相关”的结果往回追，先核对基线阳性和动态样本分母，再看早期死亡、漏采和 QC 失败去了哪里。分母不透明时，模型系数不能单独承担解释。

basepos_ids <- unique(ctdna$patient_id[
  ctdna$timepoint == "baseline" & ctdna$baseline_positive == "Y"])
dynamic <- subset(ctdna,
  patient_id %in% basepos_ids & timepoint == "C2D1")
dynamic$clearance <- dynamic$detected == "N"
# baseline-negative patients are outside the clearance estimand

landmark_day <- 56
lm <- subset(patient,
  treated == 1 & early_death != "Y")
lm <- merge(lm, dynamic[c("patient_id","clearance")],
            by="patient_id", all.x=TRUE)
lm$clearance[is.na(lm$clearance)] <- NA  # 不把漏采当未清除
# 从 landmark 后重新定义风险时间；报告被排除的早期事件

先看当前案例的结论

这一小步的落点：先把“每个结论能否反查到数据、规则、程序和复核记录”作为当前案例的判断基准，再检查结论依赖的条件。

审阅这条结论时，应把适用条件和替代处理放在同一处。尤其当数据截止、程序版本、派生规则或解释口径改变时，原来的分母、事件规则或解释不能只换一个术语继续使用；需要从研究问题重新推导。

顺着问题往下想

这一小步的落点：先识别错误做法会怎样扭曲“每个结论能否反查到数据、规则、程序和复核记录”，再记住本章术语。

这个决定怎样落到项目中

从最终报告的一条关键数字开始，依次找到 TFL 单元格、分析数据参数、程序版本、SAP 条款和源记录，再看独立 QC 用什么不同路径完成复算。

这一小步的落点： 一条关键结论能从文字退回 TFL、程序、SAP 和患者级证据，分析交付才算可复核。

换成另一类研究时，哪里不能照搬？

比较两类证据包时，不要只看文件是否齐全。要看每条结论承担什么责任：确认随机治疗策略差异，还是支持进一步随机验证。证据责任决定哪些限制必须写进 interpretation memo。

这一小步的落点： 同样完整的追溯链，可以支持不同强度的结论；设计边界不能被文件数量放大。

用决策流程图收束

真正的验收不是确认“文件都在”，而是让另一名分析者选择一个关键数字后，能够沿追溯矩阵重建并解释它。任何断点都应留下问题记录，而不是靠人工记忆补上。

# 独立方式复算 ORR 响应者数
x_program <- sum(main$confirmed_BOR %in% c("CR","PR"))
x_listing <- sum(table(main$confirmed_BOR)[c("CR","PR")], na.rm=TRUE)
stopifnot(x_program == x_listing)

# 保存可复现环境
writeLines(capture.output(sessionInfo()), "output/sessionInfo.txt")
writeLines("seed=20260805", "output/run_manifest.txt")